Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) állásfoglalása a melatonin étrend-kiegészítőként történő felhasználásával kapcsolatban márciusban látott napvilágot.

Az állásfoglalás szerint a melatonin étrend-kiegészítőként történő felhasználásával kapcsolatban több megkeresés érkezett Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézethez. Ezért volt szükség vizsgálatra. Az OGYÉI, véleményének kialakítása során, a melatonin hosszútávú alkalmazásának biztonságosságát tartotta szem előtt, álláspontja pedig az lett, hogy a melatonin étrend-kiegészítőként történő forgalmazása nem tekinthető biztonságosnak, közegészségügyi kockázatot jelenthet.

A széles körű vizsgálat része a jogi háttér ismerete. Az élelmiszerek, így az étrend-kiegészítők esetében fontos figyelembe venni a 178/2002/EK rendeletet. Ez alapján csak kizárólag biztonságos élelmiszerek hozhatók kereskedelmi forgalomba. Az élelmiszerjog követelményeinek betartásáért a terméket piacra helyező gazdasági szereplő (élelmiszer-vállalkozó) a felelős. Na, ez az oka a tömeges termékvisszahívásoknak.  Egy másik, az 1924/2006/EK rendelet szabályozza az élelmiszerekkel kapcsolatos tápanyag-összetételre és egészségre vonatkozó állításokat az unió területén. Ennek a rendeletnek, valamint a 432/2012/EU rendelet értelmében jelenleg csak azok az egészségre vonatkozó állítások alkalmazhatóak élelmiszerekkel kapcsolatban, amelyek szerepelnek az engedélyezett állítások listáján. Vagy, amelyeket az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (Hatóság) még nem értékelt vagy a bizottság még nem mérlegelt (függőben lévő állítások). Illetve beadásra kerültek 2008. január 31-ig a 1924/2006/EK rendelet 13. cikk (2) bekezdése értelmében. De ez utóbbiak is csak az élelmiszer-vállalkozó felelőssége mellett alkalmazhatók, amennyiben összhangban vannak a 1924/2006/EK rendelettel és más kapcsolódó rendelkezésekkel.

A 432/2012/EU rendelet Preambulumának (7) és (17) bekezdései egyértelműen fogalmaznak abban a tekintetben is, hogy amennyiben a Hatóság az általa lefolytatott vizsgálat alapján arra a következtetésre jutott, hogy ok-okozati összefüggés állapítható meg egy adott élelmiszercsoport, élelmiszer vagy annak valamely alkotóeleme és az állított hatás között, és amelyek megfelelnek az 1924/2006/EK rendeletben foglalt követelményeknek is, engedélyezni kell az 1924/2006/EK rendelet 13. cikkének (3) bekezdése szerint. Továbbá fel kell venni az egészségre vonatkozó, engedélyezett állítások listájára.

A melatoninnal kapcsolatban a 432/2012/EU rendelet fogalmaz meg engedélyezett egészségre vonatkozó állításokat. („A melatonin segít enyhíteni a hosszú repülőút és az időeltolódás okozta fáradtságérzést” és „A melatonin segít csökkenteni az elalváshoz szükséges időt”).

Itt kell kitérni arra, mi a melatonin. Az 1958-ban Aaron Lerner által felfedezett, a tobozmirigyben a szerotoninból szintetizálódó melatonin általában éjszaka (sötétben tartózkodás idején) termelt hormon. Az emberben az alvás-ébrenlét ciklus szabályozásáért felelős. A melatonintermelés felborulása, a vér melatoninszintjében megfigyelhető normál ingadozás (éjszaka körülbelül 10-szer nagyobb a koncentrációja a vérplazmában) megszűnése alvászavarokhoz vezet. A fény befolyásolja, mennyi melatonint állít elő a szervezet. A természetes melatonin-szint a kor előrehaladtával csökken. A születéskor még igen alacsony melatonin-szint kora gyerekkorra maximálissá válik, majd a pubertáskorban csökkenni kezd, utat engedve az általa gátolt nemi hormonok termelésének. Idős korban már elhanyagolható melatoninszint mérhető a plazmában, pedig kiterjedt fiziológiai hatásai révén az egészséges öregkori alvás és az egészséges öregkor fontos tényezője. Az utóbbi években figyeltek fel a kutatók az alvászavarok jelentőségére a szív-érrendszeri és anyagcsere-betegségekben, továbbá számos neurális fejlődési rendellenesség, illetve elsődleges vagy másodlagos alvászavar mögött melatonin-deficiencia vagy diszreguláció vélelmezhető.

Viszont valamely egészségre vonatkozó állításról, vagy az állítás engedélyezett állítások listájára (Közösségi nyilvántartás/EU Register of Health Claims) történő felvételéről hozott rendelet nem tekinthető az állítás tárgyát képező anyag forgalomba hozatali engedélyének. De nem tekinthető egy arról hozott döntésnek sem, hogy az anyag élelmiszerekben felhasználható, vagy élelmiszernek tekintendő. Mindezek alapján a Hatóság az egyes egészségre vonatkozó állításoknak az engedélyezett listára történő felvételét megelőző eljárása során kizárólag azt vizsgálta és vizsgálja, hogy az engedélyeztetni kívánt állításban szereplő hatás és az adott élelmiszercsoport, élelmiszer vagy annak valamely alkotóeleme között ok-okozati összefüggés áll-e fenn.

Az 1925/2006/EK rendelet szabályozza a vitaminok és ásványi anyagok élelmiszerekhez történő hozzáadásának, valamint bizonyos egyéb, a vitaminoktól vagy ásványi anyagoktól eltérő anyagok vagy ilyen anyagot tartalmazó összetevők felhasználását. Az 1925/2006/EK rendelet preambulumának (2) bekezdése kimondja, hogy a közösségi rendelkezések hatálya alá tartozó vitaminoktól vagy ásványi anyagoktól eltérő egyéb anyagok vagy ilyen egyéb anyagokat tartalmazó összetevők felhasználásának tiltására vagy korlátozására vonatkozó külön közösségi szabályozás hiányában a vonatkozó nemzeti szabályok alkalmazhatók, a Szerződés rendelkezéseinek sérelme nélkül.

A rendelet III. számú melléklete tartalmazza a tiltott, korlátozott vagy közösségi értékelés alatt álló anyagok listáját. A melatonin nem található meg ezen listákon.

Az, hogy a melatonin az 1925/2006/EK rendelet III. számú mellékletében található listán nem szerepel, egyben azt is jelenti, hogy élelmiszerekben történő felhasználásának tiltására vagy korlátozására vonatkozóan jelenleg nincs külön közösségi szabályozás. Így a 1925/2006/EK rendelet értelmében – az EUMSZ rendelkezéseinek sérelme nélkül – a vonatkozó nemzeti szabályok alkalmazhatók. Jelenleg sem az étrend-kiegészítőkről szóló 37/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet, sem egyéb nemzeti jogszabály nem tartalmaz a melatonin élelmiszerekben történő felhasználását tiltó vagy korlátozó szabályt, rendelkezést. Úgy tűnik azonban, hogy a világban sok rosszalvó ember van. Amerikából indul a folyamat, ugyanis a JAMA Networkben tavaly nyáron napvilágot láttak olyan cikkek, amely a melatonin használatának biztonsági aggályait részletezi. Ugyanekkor ugyanitt a kisgyermekek melatoninfogyasztásáról is hüledeztek.

De a CDC jelentéséből kiderül, hogy a szülői hanyaság, az emberi mulasztás okozza a mérgezéseket. Bár igaz, hogy az USA-ban egyre gyakrabban „melatoninozták” be a levadászni kívánt medvéket is. Ezzel szemben az Egyesült Királyságban azért tiltották be a melatonin árusítását, mert úgy döntöttek, hogy a vegyület „funkciója szerint gyógyhatású”. Ezért gyógyszerengedélyre van szükség.

Bár a melatoninnal kapcsolatosan egyre több szakirodalom lát napvilágot és több klinikai vizsgálat is történt,

illetve jelenleg is folyik, amelyek a melatonin széles indikációs körére terjednek ki (neuroprotektív hatás koraszülötteken, neurokognitív zavarok, epilepszia, időskori delirium, alkoholdependens alvászavar) itthon mégis félelemből cselekszenek az emberek. Sokan azt érezhetik, hogy a szervezetek számára nem a tanulság és a cselekvés jött le. Nem a felvilágosítás, nem az alvási problémák kezelése, nem a lakosság egészsége a fontos. Egyszerűbb a drasztikus módszer, illetve a felelősség hárítása a gyártóra, a forgalmazóra. (Szerkesztőségünk az egyik legfontosabb dolgot szeretné hangsúlyozni, amit mindenki fel kellene, hogy fogjon. A melatonin NEM gyógynövény, hanem egy hormon.) 

Nos, tény, hogy mindent ésszel és mértékkel vagy orvos megkérdezésével érdemes használni. Az OGYÉI szerint a melatonin túladagolása mérgezési tüneteket okozhat, de akár 0,5 mg izomfájdalmat, hasi fájdalmat válthat ki, 1 mg pedig anafilaxiás rohamot okozhat. Alkalmazása során mellékhatások (emésztési és pszichés tünetek) jelentkezhetnek. Döntésükkor figyelembe vették, hogy „számos tanulmányban olvashatóak a tapasztalt mellékhatások. Ezek között szerepel álmosság, fejfájás, szédülés, ingerlékenység, idegesség, álmatlanság, hasi fájdalom, időskorúak esetén alacsony vérnyomás és hypothermia. Hosszú távú alkalmazás esetén okozhat fáradtságérzést, aluszékonyságot, hangulatzavarokat.”

Magyarországon 2010 óta 7 egyedi esetet jelentettek melatonin alkalmazásával kapcsolatban. A következő mellékhatások voltak: anafilaxia, allergia, rémálmok, hipotónia, hormonváltozás, elhízás, gyakori vizelés, fogzománc károsodás.

A közlemény szerint jelenleg nem áll rendelkezésre kellő mennyiségű, magas szintű klinikai evidencia a mellékhatások elemzése tekintetében. Valamint kevés a melatoninnal végzett hosszú távú vizsgálati adat. Így nem állapítható meg olyan minimális mennyiség, amely mellett az biztonsággal, mellékhatások nélkül rendszeresen fogyasztható lenne.

A melatonin kockázati megítéléséhez nélkülözhetetlen szempont a gyógyszerinterakciók vizsgálata is. Az egyedüli centrálisan engedélyezett melatonin tartalmú készítmény (Circadin) esetében a következő gyógyszerinterakciókat határozták meg:

• Farmakokinetikai kölcsönhatások léphetnek fel a melatonin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között. A CYP1A1, CYP1A2 és CYP1B1 vagy CYP2C19 izoenzimek részt vesznek a melatonin metabolizmusában. Emiatt kölcsönhatások léphetnek fel a melatonin és más olyan hatóanyagok között, amelyek indukálják vagy gátolják ezeket az enzimeket, és/vagy ezek által metabolizálódnak. 5- vagy 8-metoxipsoralénnel, cimetidinnel vagy kinolonokkal kezelt, illetve ösztrogénterápiában (például fogamzásgátlók vagy hormonpótló terápia) részesülő betegeknél a melatonin plazmakoncentrációjának növekedése figyelhető meg a metabolizmus csökkenése következtében. Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél. Ez a szer ugyanis gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását, és emiatt megemelkedik a melatoninszint (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő). Ez a kombináció kerülendő. A CYP3A melatonin általi in vitro indukcióját is kimutatták. Bár ennek az indukciónak a klinikai jelentősége nem ismert, indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet. Továbbá szakirodalomban sok adatot közöltek az adrenerg agonisták/antagonisták, opiát agonisták/antagonisták, antidepresszívumok, prosztaglandin gátlók, benzodiazepinek, a triptofán és az alkohol endogén melatonin kiválasztásra gyakorolt hatásáról.
• Farmakodinámiás kölcsönhatásokat is leírtak. A melatonin felerősítheti a benzodiazepinek és a nem-benzodiazepin típusú altatók (pl.: zolpidem, zopiklon, zaleplon) szedatív tulajdonságait. Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a melatonin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk a figyelem, az emlékezet és koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem monoterápia önmagában. Hasonlóképpen, a vizsgálatok kimutatták, hogy a melatonin imipraminnal és tioridazinnal együtt adva megnehezítette a feladatok végrehajtását az önmagában alkalmazott imipraminhoz képest. Kifejezettebb szédülést okozott, mint az önmagában alkalmazott tioridazin.

A fentiekben leírtak alapján az OGYÉI álláspontja összegezve:

Élelmiszerek, így étrend-kiegészítők esetében alapvetően szükséges figyelembe venni 178/2002/EK rendeletet, mely szerint kizárólag biztonságos élelmiszer hozható kereskedelmi forgalomba. Az élelmiszerbiztonság elsődleges felelősségét az élelmiszervállalkozó viseli. A rendelkezésre álló adatok, a melatonin farmakológiai aktivitása, valamint a melatonin és bizonyos gyógyszerek közötti lehetséges farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatások, továbbá a tapasztalt mellékhatások alapján nem állapítható meg olyan minimális melatonin mennyiség, amely mellett étrend-kiegészítőkben (amely élelmiszer) hosszútávon biztonsággal, mellékhatások nélkül rendszeresen fogyasztható lenne.

Ezért az OGYÉI álláspontja, hogy a melatonin étrend-kiegészítőként történő forgalmazása nem tekinthető biztonságosnak, az közegészségügyi kockázatot jelenthet.