Amiloid struktúra a fehérjék egy új téralkata


Az amiloid struktúra a fehérjék egy új téralkata
Olvasási idő: 3 perc

Szerintünk ez az amiloid struktúra nagy dolog, mégis alig beszélünk róla. Pedig felfedezéssel kapcsolatban Perczel András egyetemi tanár,

az MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport vezetője megérdemel néhány szót. Először is, térszerkezetnek nevezi a szaknyelv a molekulák küllemét és alakját, ami meghatározza a használhatóságot. A molekuláknak és így a fehérjéknek is van szerkezetük, a megjelenésük pedig perdöntő. A molekuláris evolúció 3-4 milliárd éve alatt a fehérjék folyamatosan alakultak és változtak. Viszont mai tudásunk szerint ezalatt az idő alatt a téralkatra nézve csupán csak két sikeres stratégia szerint tették ezt.

Minden fehérje lineáris polimer, amely tartalmaz mind vízkedvelő, mind víztaszító aminosavakat.

Ez utóbbiak értelemszerűen „nehezen férnek meg” a vízzel, amely közeg ad otthont az élő rendszerek legtöbb molekulájának. Az egyik sikerre vezető stratégia az, hogy a fehérjelánc úgy tekeredik fel gyorsan és kompakt módon, hogy a víztaszító aminosavakat a saját belsejébe temeti. A fehérjeevolúció – a rejtegetés kényszere alatt – vizet át nem eresztő, úgynevezett globuláris téralkatok sokaságát eredményezte. A humán genom mintegy húszezer fehérjéjének téralkata 70-85 százalékban globuláris.

A másik stratégia mentén a fehérjeláncban lévő víztaszító, azaz hidrofób aminosavak ismétlődő mutáció során vagy kikoptak, vagy be sem épültek a láncba. A lecsökkent víztaszító aminosavak száma miatt ezeknek a fehérjéknek már nem kell feltekeredniük, nem kell a víz számára átjárhatatlan globuláris téralkatot létrehozniuk. Egyszerűen, mint sikló a vízben, izegve-mozogva töltenek be fontos biológiai funkciókat. A fokozott belső mozgékonyságuk miatt ezeket intrinsically dynamic proteinnek (IDP) nevezik. A minket felépítő nagyjából 37 billió sejt mindegyikében sok-sok ezer fehérje található, melyek csupán kétfélék lehetnek: vagy globuláris fehérjék, vagy IDP-k.

Ma még részben ismeretlen, sejten belüli változásokra visszavezethető okok miatt a szálszerűen kígyózó globuláris fehérjék egy-egy rövidebb szegmense meglazul. Majd ez a részlet másféle vagy önmagához hasonló lánchoz simul, amivel összetapad. Ahogy a folyón úszó farönkök idővel egymás mellé rendeződnek, majd illeszkednek és ezáltal tutajjá kapcsolhatók össze, talán ugyanígy képződik a fehérje harmadik típusú téralkata, az amiloid szabályos nano-struktúrája. Ebben egy képzeletbeli zsaluzás segítségével illeszkednek össze az elemek, és alkotnak megbonthatatlan stabilitású amiloid filamentumot.

Ez a szerkezet az önerősítő önrendeződés során egyre növekvő hosszúságú amiloid szállá áll össze.

Idővel az amiloidok összetorlódnak, és ahogy a jég zajláskor kilép a folyó medréből és torlaszokat épít, úgy nőnek és terjeszkednek az amiloid struktúrák egyre nagyobbra. Majd aztán szétfeszítik sejtes környezetüket. A normál sejtekben a fehérjesűrűség nagy, ezért tudnak gyorsan növekedni, egymáshoz tapadni az amiloidok. Idővel a normál celluláris működés megbomlik, a sejtes struktúra szétesik, a szövet, a szerv pusztulásnak indul. Ilyen módon veszti el az alzheimeres beteg folyamatosan és visszavonhatatlanul egyre több idegsejtjét. Emiatt a személy kognitív és vegetatív képességei drámai romlásnak indulnak. A mentális leépülés hátterében az amiloid plakkok számának növekedése és a neuronok felgyorsult pusztulása áll. Noha jelenleg még nem bizonyított, hogy ebben a láncolatban mi az ok és az okozat.

30-50 évvel ezelőtt azt hittük, hogy csak néhány fehérje van, amelyik hibásan hasad vagy természetes lebomlása közben egy-egy átmeneti terméke felgyülemlik, és ez okozza a bajt, az amiloidok megjelenését. Például az Amiloid Precursor Protein, röviden APP hasadása során keletkezik az emberben az Aβ1-42 szálszerűen kígyózó rövidebb fehérjedarab, amelynek a neuronokban megnövekedett koncentrációja amiloidot képezhet és Alzheimer-kórt eredményezhet, amely a demenciák csaknem 60 százalékért felelős, és amelyre jelenleg sajnos még semmilyen gyógymód sincs. Ma azt gondoljuk, hogy a genom lényegében bármely fehérjéje képezhet akár végzetes amiloidot. Bizonyos körülmények között feltekeredhet ebbe a 3. típusú fehérjetérszerkezetbe.

A helyzet nem örömteli. Úgy tíz éve, elméleti megfontolások és alkalmazott kvantumkémia számításokkal bizonyítottuk azt a termodinamikai hipotézist, hogy bármely fehérje számára felvehető az amiloid térszerkezetet.

Az amiloid igazi fehérjetemető, a fehérjeképződés zsákutcája ez. Az amiloid képződés során lényegében béta-redőzött rétegek téralkatok kapcsolódónak rendezett módon egymás mellé. Az egyre növekvő méretű amiloid nanostruktúrák egyre megbonthatatlanabbak, egyre erősebben tapadnak egymáshoz.

De β-redőzött téralkattal tele vannak az egészségesen működő globuláris fehérjék. A fehérjék spirálszerű, alfa-hélixnek nevezett térbeli alakzata mellett, a nyújtott alakzatú béta-redő a második legelterjedtebb és jól felismerhető forma a fehérjékben (lásd a képen lila spirálok és magenta nyilak). Ám ideális fiziológiás körülmények közepette ez a nyújtott téralkat szigorú „kontroll alatt van”, soha sincs „egyedül hagyva” éppen azért, hogy nehogy amiloid képződést kezdeményezzen.

Az elmúlt évtizedben százával jelentek meg olyan cikkek, amelyek egy-egy fehérje esetében amiloidképződésről számoltak be.

Ám olyan munka, amelyik a sejtes körülmények szisztematikus feltérképezésének, a pH, a hőmérséklet, a fehérjekoncentráció függvényében vizsgálja az amiloidképződés lehetőségét és tényét, vagy annak molekuláris mechanizmusát ma is ritka. Mert nehéz. Perczel és kollégái a II-es típusú cukorbetegség gyógyítása során használt fehérjegyógyszer, az Exenatid általuk fejlesztett variánsainak amiloidképződését térképezték fel. Majd leírták a munka általánosítható tapasztalatait. Ráadásul egy spektroszkópiai módszert is kifejlesztettek a folyamat lépésenkénti monitorozása érdekében. Olyat, amely teljesen általános és bármely fehérje amiloidózisa során alkalmazható. Kiroptikai módszerük széles körben használható, és betekintést enged az amiloid téralkat kialakulásának részleteibe is.



Previous Vegyszerek, tisztítószerek és a koronavírus
Next Hogyan kerülhetett a koronavírus Magyarországra?

No Comment

Leave a reply

Az email címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük