Az orvosok diagnosztizálnak és szükség szerint alkalmazzák a kezeléseket, de a napszakot ritkán veszik figyelembe.

Az összegyűjtött bizonyítékok szerint azonban napi biológiai óránk 24 órás cirkadián ritmust működtet alapvető kardio-metabolikus, endokrin, immunológiai és viselkedési funkciók szerint. Az idő tehát potenciálisan fontos dimenziót vet fel a gyógyászatban. A cirkadiánus orvoslás célja a 24 órás biológiai ritmus ismereteinek beépítése a diagnózis és a kezelés javítása érdekében. Hogyan alakítja ezt a törekvést a kutatás és a technológia?

Két stratégia létezik a cirkadiánus orvoslásban: igazodni a molekuláris órához vagy kihasználni annak ritmikus működését. Előbbi esetben a terápiás célpont maga a molekuláris oszcillátor. Az alvási rendellenességek fényterápiája e megközelítés legfontosabb példája. De az etetés, a testmozgás és a gyógyszerek bevételének időpontja szintén potenciálisan befolyásolja az egészséget. A biológiai órás megközelítés legalább hat évtizedre nyúlik vissza. A klinikához vezető utat azonban kezdeti nehézségek, megállások és kétértelműségek jellemezték. A közelmúltbeli vizsgálatok azonban megújították a klinikai érdeklődést.

Ötven évvel ezelőtt kimutatták, hogy a koleszterinszintézisben egy sebességkorlátozó enzim expressziója 24 órás ingadozást mutat a patkánymájban¹. Húsz évvel később a szimvasztatint – ennek az enzimnek a rövid hatású gátlóját – jóváhagyták hiperlipidémia (magas vérzsír-szint) kezelésére, amit naponta egyszer este kell bevenni.

Visszatekintve a szimvasztatin jelenthette volna a cirkadián gyógyszerfejlesztés hullámát. Nem tette. 

Bár az 1990-es évek közepén végzett tanulmányok kimutatták, hogy a ritmikus időszerint alkalmazott kemoterápia csökkentheti a vastagbélrák toxikus hatását², az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Felügyelet (FDA) nem változtatta meg a címkézésben, a kezelési útmutatóban vagy a gyakorlati előírásokban a használatát. Amerikában az 50 leggyakrabban felírt gyógyszer közül csak négy rendelkezik FDA-jelöléssel ellátott napi adagolási ajánlással.

A hipotalamusz központi órája koordinálja a ritmikus viselkedést. Az emlősökben szinte minden perifériás szövetben léteznek helyi órák³. Egy 12 egér szervből származó nagy felbontású idősoros vizsgálat során a fehérjét kódoló gének közel felét legalább egy szervben 24 órás ritmusban „érték tetten”. Időritmusok vannak a hormonszekrécióban, a lipid- és glükóz-anyagcserében, a tüdő- és kardiovaszkuláris fiziológiában, valamint sok más szövetspecifikus funkcióban.

Számos betegségfenotípus expressziója szintén időfüggő. A szívroham és a tünetek előfordulása az asztma, az allergiás nátha, a rák, az ízületi gyulladás, a depresszió és az öngyilkossági szándék, a gyomorfekély és a fájdalom mind napi időbeli eltéréseket mutat. Gyors farmakokinetikával rendelkező gyógyszerek esetében (a gyógyszerek felszívódása, eloszlása, metabolizmusa és kiválasztása) a biológiai óra befolyásolhatja a hatékonyságot és/vagy a toxicitást, és így a terápiás indexet.

Az egyik megközelítés, hogy a gyógyszer bevételének ideje a problémás szervre való legjobb hatékonysági időben történjen. Egy másik megközelítés a gyógyszer beadásának harmonizálása a felszívódás, az eloszlás, a metabolizmus vagy kiválasztás ritmusával. Például a vér-agy gát permeabilitásának 24 órás ritmusa befolyásolta az epilepsziás gyógyszer hatékonyságát egy bormuslica modelljében⁴.

A sikeres stratégiák megismerése érdekében figyelembe lehet venni 106 (az elmúlt 50 évben végzett) klinikai vizsgálat eredményét, amelyek a gyógyszerek napi beadását értékelték. Ezek a közzétett tanulmányok közvetlenül összehasonlították legalább két különböző napi időkezelési ütemtervet és a mért hatékonyságot vagy toxicitást. Összességében ezek a vizsgálatok 70 különféle gyógyszert vagy kombinációt vagy orvosi eljárást tartalmaztak 15 különféle terápiás területen. A tanulmányok 75 százaléka úgy találta, hogy a kezelés hatékonysága vagy toxicitása az adagolás idejétől függ számos körülmény között, beleértve a magas vérnyomás, rák, asztma és ízületi gyulladást.

Az találták, hogy sok általánosan használt gyógyszer szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és ezeket befolyásolja az adagolás ideje.

De a kutatások még mindig kevés bevont emberi alannyal készülnek. E korlátozás ellenére egyre több bizonyíték támasztja alá a cirkadián orvoslást. Azt sem teljesen értették még meg, hogy a biológiai óra miként irányítja az emberi fiziológiát és patofiziológiát. Még a meglévő gyógyszeres kezelések esetében sem jól definiáltak azok a gyógyszerek, amelyek bizonyíthatóan függnek az adagolási időtől.

1. B. Hamprecht, C. Nüssler, F. Lynen, FEBS Lett. 4, 117 (1969)
2. F. A. Lévi et al., J. Natl. Cancer Inst. 86, 1608 (1994).
3. J. S. Takahashi, Nat. Rev. Genet. 18, 164 (2017).
4. S. L. Zhang et al., Cell 173, 130 (2018)